L'implantation humaine à Saint Calais n'est véritablement attestée qu'à partir de l'époque gallo-romaine, avec la mention dans les textes d'une villa Gajani. Toutefois elle ne devient effective que lorsque l'ermite Karileph s'installe sur la rive droite de l'Anille et crée un monastère. Bénéficiant du soutien des rois mérovingiens, celui-ci deviendra un centre monastique parmi les plus importants du Maine, et l'un des rares a se relever des ravages occasionnés par les incursions normandes du IXème siècle. Il ne retrouve toutefois de sa puissance qu'à partir du XIème siècle. Pour contrer cette emprise grandissante, le Comte du Maine décide d'ériger, entre 1025 et 1032, une motte avec un donjon sur la rive apposée de l'Anille.
C'est donc entre ces pôles religieux et militaires que le bourg se développe. L'église actuelle, construite à partir de 1425 et agrandie à la Renaissance, témoigne de la vigueur de l'implantation humaine. La révolution perturbe cette organisation spatiale du bourg en procédant au démantèlement partiel et à la vente des biens de l'abbaye.     

Un nouveau centre urbain moderne apparaît à partir d'un schéma de voirie neuf. Tous les équipements traditionnels d'une ville du XIXème se concentrent dans cette zone : le tribunal, les halles, le complexe théâtre, musée, bibliothèque, la prison sur la rive droite et la sous-préfecture sur la rive gauche. Le XXème siècle voit la fermeture de la sous-préfecture en 1926, la fermeture de la ligne de chemin de fer St Calais - Mamers (1976) et la création d'une ZPPAUP en 1999 (Zone de Protection du Patrimoine Architectural Urbain et Paysager) pour revitaliser le cadre de vie.

Le Docteur Philippe Charbonnier, fondateur et bienfaiteur du musée municipal, a été maire de Saint Calais de 1882 à 1892 et médecin à l'hôpital de Saint Calais de 1860 à 1874. Le Dr Charbonnier a fait don de plusieurs collections personnelles au musée.